克日 ，金沙国际的结晶团队与基因泰克在《Pharmaceutical Research》期刊上配合揭晓了一篇题为《新药化合物中管道水合物的相变》的论文 。该期刊是美国药剂科学家协会的官方出书物, 重点专注宣布医学-化学综合领域的新研究效果 。
多晶型是制药行业在药物发明和开发阶段的要害研究内容之一 。同时 ，通过形成水合物改变药物分子的晶体结构 ，可以在不增添毒性危害的情形下改善其物理化学性子 。然而 ，水合物中的水合水平对其理化性能有显著影响 ，如结晶度、引湿性、消融性、稳固性、可加工性和溶出速率 。因此 ，筛选药物分子的差别水合物也极其主要 ，并尽可能对水合物举行结构判断 ，以相识水合物的形成机制和脱水动力学 ，从而评估在药物生产历程中的潜在危害 。
本文章研究了一个新药物化合物的三种管道水合物的差别相变行为 ，其中两种管道水合物的单晶结构获得了确认（图1） 。研究发明 ，水合物1在无水丙酮和无水四氢呋喃中会转化为水合物2 ，这批注水合物2在低水活度下更稳固 ，当水活度继续增添时 ，水合物2可以进一步转化为水合物3 。在有水保存的条件下 ，水合物2也会转化为水合物3 。后续实验证实 ，水合物2在高水活度的溶剂系统(如丙酮/水)中会转化为水合物3 。别的 ，从水合物1和无水晶型最先 ，在丙酮/水中也能实现向水合物3的转变 。值得注重的是 ，水合物1在固体状态下甚至在室温室湿情形条件下也能转化为水合物3 ，说明水合物3在高水活度更稳固 。
图1：管道水合物形貌
水合物2和3的脱水/再水合行为通过X射线衍射（XRD）举行了研究 。当水合物2在室温室湿条件下存放5天 ，XPRD图谱未视察到显著转变 ，批注晶格没有膨胀或改变（图2） 。这批注水合物2的晶胞结构很是刚性 ，可能不会在不改变晶格的情形下容纳特另外水 。然而 ，当加热至120°C一连30分钟后 ，视察到水合物2的PXRD图谱爆发转变 ，这批注脱水可能引起了晶体结构的转变 。晶体结构的转变也通过单晶样品从室温加热至120°C后崩塌获得了验证 。有趣的是 ，如图2所示 ，若是将脱水后的样品冷却至室温并安排30分钟 ，样品晶型(XRPD图谱)又回到了最最先的晶型2 ，这批注脱水/再水合历程是可逆的 ，并且在这个历程中涉及到一种新的晶型 。
为了进一步明确晶格中这种可逆征象的机制 ，我们对晶体结构举行了剖析 ，以研究水管道的保存及其与特定晶面的关联 。在水合物2中 ，水分子沿着(202)和(-202)晶面排列 ，并与在17 °2?处视察到的峰值相关 。这个衍射峰的强度在脱水后显著镌汰 ，同时泛起了一组新的衍射峰值 ，好比在11.7、12.9、13.7、17.5和18.1 °2?处 ，证实获得了一个具有差别的晶胞的新晶体结构 ，而不是通常管道水合物泛起的晶格缩短/膨胀征象 。有趣的是 ，只管脱水后爆发了完全差别的XRPD图谱 ，但在常湿条件下（图2） ，脱水获得的新晶型会转变回初始的水合物 。水合物2的这种脱水/再水合征象在作为管道水合物中是很是奇异的 ，展示了该研究事情的新颖性 。
图2：水合物2脱水/再水合行为图谱
与水合物2的脱水/再水合行为差别 ，水合物3在室温室湿条件下贮存5天后 ，XRPD衍射信号向较低角度偏移（图3） ，说明晰晶胞通过吸水后爆发膨胀 。当其加热至120°C并坚持30分钟时 ，XRPD图谱衍射信号移回高角度 ，这批注水分子从晶格中移出 。这很可能是单晶到单晶的直接脱水征象 ，由于从室温加热到120°C时 ，单晶的形貌坚持稳固 。单晶整体形貌的坚持批注这是一个局部规整脱水历程 。若是脱水后的晶型冷却到室温下并坚持24小时 ，XRPD衍射信号再次向低角度偏移 ，批注其再次吸收了水分 。因此 ，脱水/再水合历程也是可逆的 ，并且在脱水后晶体结构得以维持 ，由于水合和脱水后的晶型的XRPD图谱相似 。
类似于水合物2 ，在水合物3中 ，晶面(020)和(002)被识别为管道水的位置 ，并与在18.5° 2?视察到的衍射峰相关 。当水合物3加热至120°C时 ，该峰向更高角度19.0° 2?偏移 ，明确批注晶格在-x和-y偏向缩短 。在(0-12)晶面上还视察到了另一个通道 ，与11.0° 2?处的峰相关 ，该峰在加热时没有泛起偏移 ，批注该通道加入稳固整个晶格结构 。在情形条件下 ，沿(020)和(002)晶面的通道允许水分子重新进入 ，可能会重新排列晶格以坚持水合物3的晶体结构 。
这种可逆行为通过动态水蒸气吸附仪（DVS）获得了进一步证实 ，DVS显示了可逆的吸赞许解吸曲线 ，这批注水合物3中的水分子可以轻松转移 ，并随着温度和相对湿度的转变在晶格之间收支 。
